Xoay quanh nhân vật có thật trong lịch sử trung quốc là Lưu Bá Ôn, Lưu Bá Ôn Phần 5 tiếp nối cốt truyện của các phần trước. Phim bắt đầu từ sự việc Chu Nguyên Chương chính thức lên ngôi vua sau khi đánh bại Trần Hữu Lượng và Trương Sĩ Thành, trở thành người cai trị Đại Minh. Ngày đầu lập quốc, Chu Nguyên Chương soái lĩnh văn võ bá quan ra tế trời, kỳ lạ là bầu trời hôm đó xuất hiện hiện tượng kỳ lạ “Thiên Cầu Nhật Thực”, khiến vị vua họ Chu vô cùng sợ hãi, trong khi các bá quan văn võ cho rằng đó là yêu ma tác quái thì chỉ có Lưu Bá Ôn là bình tĩnh đưa ra câu trả lời rằng đó chỉ là một hiện tượng tự nhiên bình thường có tên “Nhật Thực”. Tuy nhiên, cũng chính từ đó, Lưu Bá Ôn trở thành “cái gai” trong mắt của những tên gian thần chuyên nịnh bợ vua, những cơn sóng cũng từ đó mà ập tới trong triều.
Bên cạnh việc phải chống lại gian thần, góp sức giúp Chu Nguyên Chương bình ổn thiên hạ, Lưu Bá Ôn còn lỗi lo với cô nàng “thanh mai trúc mã” A Tú, người nhất quyết muốn gả cho chàng trong khi chàng nhìn thấy tương lai rằng nàng sẽ gặp nạn nếu lấy chàng…