Thần Bài Tái Xuất đánh dấu sự trở lại của Châu Nhuận Phát trong vai Thần Bài sau 5 năm vắng bóng kể từ phần đầu tiên, anh tiếp tục hợp tác cùng đạo diễn Vương Tinh, trong khi nam chính song hành cùng anh trong phần này là Lương Gia Huy.
Trong Thần Bài Tái Xuất, Châu Nhuận Phát tiếp tục vào vai Cao Tiến, sau khi quá nổi tiếng trong giới bài bạc, Tiến vốn dĩ đã muốn lui về ở ẩn ngày ngày bên cạnh người vợ yêu quý cùng đứa con trai sắp chào đời, tuy nhiên một tên xã hội đen vốn là đối thủ của Tiến, trong lúc truy lùng anh đã giết chết người vợ đang mang thai của anh. Trước khi chết, vợ anh đã nói với anh rằng muốn anh ngừng đánh bạc một năm và không tiết lộ danh tính của mình vốn là một Thần Bài, anh nhanh chóng đồng ý ngay lập tức để cô được yên lòng trước khi nhắm mắt.
Một năm trôi qua, Tiến đang sống một cuộc sống đơn giản, anh đã nghĩ tới việc bỏ hết tất cả không quan tâm tới sự đời, thậm chí không muốn chủ động đi tìm kẻ đã giết chết vợ mình. Tuy nhiên, khi mà anh không muốn tìm tới hắn thì hắn lại tìm tới anh, bởi thế lần này Cao Tiến muốn tự tay trả thù cho vợ, từ đó Thần Bài quyết định Tái Xuất và tiếp tục tạo nên sóng gió trong giang hồ….